La historia se desarrolla a lo largo del río Misisipi, el cual recorren Huck y un esclavo prófugo llamado Jim, huyendo del pasado que han sufrido con el propósito de llegar a Ohio. Detalles idiosincráticos de la sociedad sureña como el racismo y la superstición de los esclavos, así como la amistad son algunos de los temas centrales de la novela.