En 1949, el escritor estadounidense William Burroughs llegó a la Ciudad de México acompañado de su esposa e hijos. Destinado a convertirse en el más importante escritor experimental contemporáneo de los Estados Unidos y patriarca de la generación beatnik, el joven Bill apenas coquetea con la idea de escribir una novela. Ignora que dos años después habrá de matar accidentalmente a su esposa Joan de un tiro en la cabeza. Uncle Bill no solo narra la historia del desencuentro cultural de Burroughs con México, sus tropiezos previos antes de llegar huyendo al Distrito Federal, el fatal accidente que lo convirtió en homicida y su fugaz paso por la cárcel de Lecumberri, sino también muestra la relación de amor–odio que el novelista gráfico Bernardo Fernández, estableció con la obra de este autor desde que en 1990 descubrió su obra y se obsesionó con ella.